First-line immunotherapy for patients with advanced stage or metastatic non-small cell lung cancer…finally what threshold of PD-L1 expression on tumor cells?
Editorial Commentary

晚期或转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗中，肿瘤细胞PD-L1表达的阈值究竟在哪

Paul Hofman1,2,3

1Université Côte d’Azur, CHU Nice, FHU OncoAge, Laboratory of Clinical and Experimental Pathology, Pasteur Hospital, Nice, France;2Université Côte d’Azur, CNRS, INSERM, IRCAN, FHU OncoAge, Nice, France;3Université Côte d’Azur, CHU Nice, FHU OncoAge, Hospital-Integrated Biobank (BB-0033-00025), Nice, France

Correspondence to: Paul Hofman, MD, PhD, Laboratory of Clinical and Experimental Pathology, Pasteur Hospital, 30 voie Romaine, BP69, 06001 Nice cedex 01, France. Email: hofman.p@chu-nice.fr.

Comment on: Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 2019;37:537-46.

Submitted Apr 24, 2019. Accepted for publication Apr 28, 2019.

doi: 10.21037/tlcr.2019.04.18

对于晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），一线免疫治疗对部分患者来说，可以获得比单纯化疗更好的总生存率获益。这个结果最早见于KEYNOTE-024研究所报告，并且被不断更新的临床试验所证实，这些数据均来源于帕博利珠单抗一线治疗获益的同一队列研究人群[1,2]。以免疫组化检测肿瘤细胞的PD-L1表达50%阳性为阈值筛选入组患者阳性率至少为[1,2]。Reck等的最新研究报告显示，采用免疫治疗的患者平均总生存时间为30个月，而化疗组的患者平均总生存时间仅为14.2个月[2]。从研究结果来看，延长帕博利珠单抗治疗的时间[2]，并没有增加剂量累积产生的毒性，并且毒性相关的致死性反应发生率低，仅1例患者因出现不可逆的肺部疾病而导致死亡[2]。

对于Reck等的最新报告结果，有些人也提出了不同的看法。研究中所纳入患者的临床因素可能和医院以及临床的日常实践不一致[2,3]。实际上，PD-L1表达是以组织样本进行检测，这就排除了支气管镜活检和细胞标本，特别是超声内镜引导下取得的标本[2]。这样一来，免疫组化检测的标本都是来自于胸腔镜下的活检、切除活检甚至外科手术切除取得的大样本组织[2]。由于样本获取的限制，入组的患者存在选择性偏倚[2,3]。文章中没有提及由于取材不充分而没有纳入研究的患者数量，也没有提供或另外分析胸腔镜活检能够取得的样本数量[2]。根据美国食品药品监督管理局推荐的临床试验指南，实验中采用的pharmDx 22C3抗PD-L1克隆（美国安捷伦公司，圣克拉拉，美国加利福尼亚），检测时需要另外的一个检测试剂协同诊断。即使在标准化的实验中采用不同的PD-L1克隆，特别是SP263，28-8以及22C3抗体，检测组织切片中肿瘤细胞的PD-L1阳性表达率，某些抗体的检测结果和pharmDx 22C3抗PD-L1克隆是一致的。即便如此，仍然有必要进行一项实验比较不同抗体检测到的PD-L1表达水平下患者的生存曲线是否一致。Reck等的研究还存在较高程度的交叉，特别是一部分因化疗毒性反应大转而进行帕博利珠单抗免疫治疗的患者[2]，由于这个原因，临床研究初始纳入的研究对象有近50%需要改变治疗方案。

最近的临床试验结果还表明，即便肿瘤细胞中PD-L1表达阈值远低于50%阳性率[4,5]，帕博利珠单抗治疗晚期或转移性NSCLC，与单纯化疗相比，患者的总生存也能得到改善。因此，只要患者肿瘤细胞中的PD-L1表达超过1%[4,5]，就可以考虑帕博利珠单抗治疗。更有甚者，有研究表明，无论免疫组化检测到肿瘤细胞中的PD-L1的百分比是多少，帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，其总生存时间更长[6]。

对于晚期或转移性非小细胞肺癌，免疫组化检测PD-L1表达水平仍是一线免疫治疗有效的预测生物标志物（前提是患者的肿瘤中没有EGFR突变、ALK或ROS1的重排以及未经治疗的脑转移）。最近的一项研究中，化疗联合免疫治疗的患者，PD-L1阳性表达率的检测不再是必需的，但对于那些化疗耐受性差的患者（虚弱的患者），就必须进行相关的检测，只有PD-L1阳性率大于50%的患者，才可考虑免疫单药治疗。目前大量研究结果表明，将PD-L1免疫组化结果作为预测疗效的生物标记物具有局限性，将表达率高于1%作为免疫治疗的阈值仍需要进一步探讨[7,8]。免疫组化检测时所用的抗体，特别是SP263、22C3、28-8，即便和标准用的抗体检测结果很接近，但当肿瘤组织中的PD-L1表达水平较低时，仍存在检测结果的差异。特别是，某些研究表明22C3 抗PD-L1克隆检测阴性的标本，以SP263检测时却显示阳性[9]。PD-L1表达的阈值仅为1%也要重点考虑到肿瘤的异质性，特别是检测的组织标本较小，比如支气管镜活检的标本，甚至包括一些经胸穿刺活检的标本。同一患者的活检或手术标本，由于组织学的异质性，不同的PD-L1克隆检测的PD-L1的表达水平存在差异[10,11]。以1%为阳性阈值所存在的观察者间的差异显然要比50%的阳性阈值大得多，因此常常需要进行外部的质量控制。最后，当被检测的样本来自细胞学样本，比如超声引导的支气管镜活检标本，以1%为阳性阈值显然很难把握[7,12]。因此，基于PD-L1表达1%阈值进行一线免疫治疗的适应症，虽然已见诸多个临床研究并已在如今的日常临床实践所验证[13]，但仍必须交由专科中心和胸科病理学专家相关的机构进行讨论核准。

究竟哪些人群可以从一线免疫治疗中获益，以免疫组化检测到的PD-L1表达水平作为预测免疫治疗疗效的生物标记物仍有其局限性，但目前为止，该方法仍是临床实践中评估是否采用免疫治疗仅有的公认方法。肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）也是具有前景的可预测疗效的生物标记物之一，同样存在不少的局限性，至今在临床实践中尚未获准常规开展[14]。即使TMB是独立于PD-L1预测疗效的生物标记物，但和PD-L1免疫组化检测的局限性存在不少共同点，包括表达的异质性、不同检测平台阳性阈值的差异、治疗相关的药物、协调不同研究的需求以及可能存在的平台间差异的标准化等问题[14-16]。可以肯定的是，在KEYNOTE-24试验中加入TMB的研究能够提供更多的信息，进一步识别对帕博利珠单抗治疗是否有效的亚组人群。

总之，更新的KEYNOTE-24试验结果证实了帕博利珠单抗治疗晚期或转移性NSCLC，和标准治疗相比能够进一步提高患者的总生存，并对最初发表的研究结果进行了优化。最后，帕博利珠单抗似乎能够改善PD-L1阳性表达亚组人群的总生存。当前迫切需要寻找比PD-L1更为有效的生物标记物，以更好地筛选适合接受免疫检查点抑制剂治疗的患者。

Acknowledgments

The author thanks the Cancéropôle PACA, the Ligue Départementale de Lutte contre le Cancer des Alpes Maritimes and the Conseil Départemental des Alpes Maritimes, for their support.

Footnote

Conflicts of Interest: P Hofman is a member of different industrial scientific advisory boards (Roche, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Novartis, Merck, MSD, Qiagen, Thermofischer, Biocartis) for which he receives honorarium

References

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译者介绍
丁文秀
江苏省泰兴市人民医院肿瘤科（更新时间：2021.7）
审校介绍
郭天兴
福建省立医院胸外科（更新时间：2021.7）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Hofman P. First-line immunotherapy for patients with advanced stage or metastatic non-small cell lung cancer…finally what threshold of PD-L1 expression on tumor cells? Transl Lung Cancer Res 2019;8(5):728-730. doi: 10.21037/tlcr.2019.04.18

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